Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. Názov lieku

AGOFOLLIN DEPOT

5 mg/ml injekčná suspenzia

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

Estradiolbenzoát 5 mg, čo zodpovedá 3,62 mg estradiolu v 1 ml mikrokryštalickej vodnej suspenzie

Pomocná látka so známym účinkom: sorbitol

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. Lieková forma

Injekčná suspenzia

Mikrokryštalická vodná suspenzia, po pretrepaní mliečnej farby, ktorá nesmie obsahovať zhluky kryštálov a mechanické nečistoty.

4. Klinické údaje

4.1  Terapeutické indikácie

Substitučná hormonálna terapia pri nedostatku ovariálnych estrogénov dokázanom negatívnym progesterónovým testom.

Substitučná terapia pri predčasnom zlyhaní ovariálnej funkcie (predčasná menopauza) pred 40. rokom, napr. po ovariektómii alebo rádiokastrácii z dôvodu nenádorových ochorení.

Substitučná terapia pri primárnej amenoree (celkové a lokálne poruchy vývoja, eunuchoidný rast, genitálny infantilizmus).

Zastavenie dysfunkčného maternicového krvácania.

Karcinóm prostaty.

Estrogénový test.

Skúsenosti s liečbou žien starších ako 65 rokov sú obmedzené.

4.2  Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Nepravidelnosti menštruačného cyklu v prvých rokoch po menarche: 4., 11. a 18. deň cyklu 2 ml AGOFOLLINU DEPOT (10 mg estradiolbenzoátu) i. m., 18. deň spolu s progesterónom.

Substitučná terapia pri Turnerovom syndróme: 2 ml AGOFOLLINU DEPOT (10 mg estradiolbenzoátu) i. m. 1., 8. a 15. deň cyklu, kombinovať s progesterónom 15. a 22. deň. Po začatí krvácania 2 ml AGOFOLLINU DEPOT (10 mg estradiolbenzoátu) i. m. 4., 11. a 18. deň cyklu, progesterón pridať 18. a 25. deň cyklu.

Substitučná terapia dlhotrvajúcej sekundárnej amenorey vo fertilnom veku, pri preukázanom nedostatku endogénnych estrogénov a pozitívnom estrogénovom teste: 2 ml AGOFOLLINU DEPOT (10 mg estradiolbenzoátu) i. m. 1., 8. a 15. deň cyklu, pridať progesterón 15. a 22. deň. Po dosiahnutí účinku (maternicové krvácanie) sa dávka v ďalších cykloch znižuje. Väčšinou stačí podať 8. deň cyklu 2 ml AGOFOLLINU DEPOT a 15. deň znovu spolu s progesterónom. Po navodení menštruačného cyklu stačí 18. deň kombinované podanie 1 – 2 ml AGOFOLLINU DEPOT spolu s progesterónom. Po 3 - 6 cykloch sa aplikuje 18. deň len samotný progesterón. Ak nedôjde ku krvácaniu, vykoná sa progesterónový test na overenie endogénnej produkcie estrogénov.

Substitučná terapia pri sekundárnej amenoree a pri negatívnom estrogénovom teste: 7 - 10 týždňov 2 – 4 ml AGOFOLLINU DEPOT (10 - 20 mg estradiolbenzoátu) i. m. raz týždenne. Posledný týždeň pridať progesterón.

Pri sekundárnej amenoree vo fertilnom veku ženy sa podávajú estrogény len pri dokázanom nedostatku endogénnych estrogénov. Pri terapii postmenopauzálnych výpadových prejavov je aplikácia estrogénov bez súčasného podávania androgénov alebo gestagénov neúčinná.

Najprv sa aplikuje 7. deň cyklu 10 mg, druhá dávka - opäť 10 mg - 17. deň s AGOLUTINOM DEPOT. Po dosiahnutí účinku (pseudomenštruácia) stačí väčšinou aplikovať uvedenú kombináciu len 17. deň cyklu. Odporúča sa miesta vpichu striedať.

Pri liečbe výpadových postmenopauzálnych javov, pokiaľ žena nevhodne reaguje na androgénnu zložku FOLIVIRINU je možné kombinovať 5 – 10 mg AGOFOLLINU DEPOT s 50 – 100 mg AGOLUTINU DEPOT.

Estrogénmi bez progesterónu je možné dlhodobo liečiť len ženy po hysterektómii. U žien s intaktnou maternicou je nutné estrogénovú liečbu vždy kombinovať s aplikáciou progesterónu v záujme ochrany endometria pred nadmernou stimuláciou.

U žien s predčasnou menopauzou má substitučná terapia trvať minimálne až do veku prirodzenej menopauzy.

Na začatie a pokračovanie liečby postmenopauzálnych príznakov sa má použiť najnižšia účinná dávka na najkratšiu dobu (pozri aj časť 4.4).

Spôsob podávania

Intramuskulárne použitie. Aplikuje sa hlboko do svalu.

4.3  Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Potvrdená, prekonaná alebo suspektná rakovina prsníka (aj v rodinnej anamnéze)
• Potvrdené alebo suspektné estrogén-dependentné zhubné nádory (napr. rakovina endometria)
• Nediagnostikované genitálne krvácanie
• Neliečená hyperplázia endometria
• Predchádzajúca alebo súčasná žilová tromboembólia (hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia)
• Známe trombofilné poruchy (napr. nedostatok proteínu C, proteínu S alebo antitrombínu, pozri časť 4.4)
• Aktívne alebo nedávne prekonané arteriálne tromboembolické ochorenie (napr. angina pectoris, infarkt myokardu)
• Akútne alebo prekonané ochorenie pečene, ak pečeňové testy stále nedosiahli normálne hodnoty
• Porfýria
• Gravidita
• Laktácia
• Hepatitída
• TBC rodidiel (i suspektná)
• Podávanie mladým pacientom s neukončenou osifikáciou
• Endometrióza

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všetky estrogénové lieky môžu najmä na začiatku liečby spôsobiť ľahké nežiaduce účinky ako napätie a hypertrofiu prsníkov, mastalgiu, slabé vaginálne krvácanie, retenciu sodíka a tekutín, zvyšovanie telesnej hmotnosti, parestéziu, nauzeu a rôzne alergické reakcie. Tieto účinky závisia od dávky a často spontánne vymiznú pri dlhodobej terapii.

Diabetes mellitus, hyperkalciémia môžu byť exacerbované estrogénmi.

Osoby vyššieho veku. Táto liečba môže byť spojená so zvýšeným rizikom karcinómu. Po prerušení estrogénovej liečby sa odbúravanie kostí zvyšuje, čo môže viesť ku zvýšenému riziku fraktúr. Pri liečbe menopauzálnych problémov hormonálnou substitučnou terapiou (HST) je nutné zvážiť riziko a benefit liečby. Je potrebné používať minimálnu dávku a to čo najkratší čas.

Opatrne treba postupovať u astmatikov, epileptikov a kardiakov. Pri disfunkcii obličiek je riziko zvýšenia retencie tekutín.

Liečba postmenopauzálnych symptómov s HSL (hormonálna substitučná liečba) sa má začať len pri príznakoch, ktoré majú nepriaznivý vplyv na kvalitu života. Vo všetkých prípadoch majú byť aspoň raz ročne starostlivo posúdené riziká a prínosy a v HSL sa má pokračovať len tak dlho, pokým prínos prevažuje nad rizikom.

Dôkazy o rizikách HSL v liečbe predčasnej menopauzy sú obmedzené. Vzhľadom na nízku úroveň absolútneho rizika u mladších žien môže byť však pomer prínosov a rizík priaznivejší ako u starších žien.

Lekárske vyšetrenie/sledovanie

Pred začatím alebo obnovením HSL má byť vykonaná úplná osobná a rodinná anamnéza pacienta. Lekárske vyšetrenia (vrátane vyšetrenia panvy a prsníkov) sa majú riadiť touto anamnézou, kontraindikáciami a upozorneniami pri používaní. Počas liečby sa odporúčajú pravidelné kontroly, ktorých frekvencia a zameranie sa prispôsobuje jednotlivému pacientovi. Ženy majú byť poučené, aby všetky zistené zmeny na prsníkoch oznámili lekárovi alebo zdravotnej sestre (pozri nižšie „Rakovina prsníka“). Vyšetrenia, vrátane vhodných zobrazovacích metód, napr. mamografie, sa majú vykonávať v súlade so súčasne akceptovanou skríningovou praxou a majú byť modifikované podľa klinických potrieb jednotlivého pacienta.

Stavy, ktoré si vyžadujú dohľad

Ak je prítomný akýkoľvek z nasledujúcich stavov, ak sa objavil v minulosti a/alebo sa zhoršil počas tehotenstva, alebo predchádzajúcej hormonálnej liečby, pacienta je potrebné pozorne sledovať. Treba zohľadniť, že tieto stavy sa môžu opakovať alebo zhoršiť počas liečby liekom AGOFOLLIN DEPOT, najmä:

–   Leiomyóm (fibroidy maternice) alebo endometrióza

–   Rizikové faktory tromboembolických ochorení (pozri nižšie)

–   Rizikové faktory pre estrogén-dependentné nádory, napr. prvý stupeň dedičnosti nádoru prsníka

–   Hypertenzia

–   Ochorenie pečene (napr. adenóm pečene)

–   Diabetes mellitus s postihnutím ciev alebo bez neho

–   Cholelitiáza

–   Migréna alebo (silné) bolesti hlavy

–   Systémový lupus erythematosus

–   Hyperplázia endometria v anamnéze (pozri nižšie)

–   Epilepsia

–   Astma

–   Otoskleróza

Dôvody na okamžité ukončenie liečby

Liečba má byť ukončená v prípade objavenia sa kontraindikácie a  v nasledujúcich prípadoch:

–   Žltačka alebo zhoršenie pečeňových funkcií

–   Významné zvýšenie krvného tlaku

–   Nový výskyt migrenóznych bolestí hlavy

–   Gravidita

Hyperplázia a rakovina endometria

U žien s intaktnou maternicou je zvýšené riziko hyperplázie a rakoviny endometria, ak sú estrogény podávané samostatne dlhšiu dobu. V závislosti od dĺžky liečby a dávky estrogénov bolo hlásené 2- až 12-násobne zvýšené riziko rakoviny endometria u žien užívajúcich samotné estrogény v porovnaní s neužívajúcimi ženami (pozri časť 4.8). Po ukončení liečby môže pretrvávať zvýšené riziko po dobu najmenej 10 rokov.

Pridanie progestagénu cyklicky najmenej 12 dní za mesiac/28 dňový cyklus alebo kontinuálna liečba kombináciou estrogén - progestagén u nehysterektomizovaných žien predchádza navýšeniu rizika spojenému s HSL so samotnými estrogénmi.

Počas prvých mesiacov liečby sa môže objaviť intermenštruačné krvácanie a špinenie. Ak sa intermenštruačné krvácanie alebo špinenie objaví po určitom čase počas liečby alebo pretrváva po prerušení liečby, má byť zistená príčina pričom vyšetrenie môže zahŕňať biopsiu endometria na vylúčenie malignity endometria.

Estrogénová stimulácia bez progestagénu môže viesť k premalígnej alebo malígnej transformácii vo zvyškových ohniskách endometriózy. Z tohto dôvodu pridávanie progestagénov k estrogénovej substitučnej liečbe sa má zvážiť u žien, ktoré podstúpili hysterektómiu kvôli endometrióze, ak je známe, že majú reziduálnu endometriózu.

Rakovina prsníka

Celkové dôkazy naznačujú zvýšené riziko rakoviny prsníka u žien užívajúcich kombináciu estrogén-progestagén a možno tiež samotnú estrogénovú HSL, čo závisí od dĺžky užívania HSL.

Kombinovaná estrogén-progestagénová liečba

-    Randomizované placebom kontrolované skúšanie (Women’s Health Initiative study (WHI)) a epidemiologické štúdie zhodne zistili zvýšenie rizika rakoviny prsníka u žien užívajúcich HSL s kombináciou estrogén-progestagén, ktoré je evidentné po približne 3 rokoch užívania (pozri časť 4.8).

Samotná estrogénová liečba

-    WHI skúšanie nezistilo žiadne zvýšenie rizika rakoviny prsníka u žien po hysterektómii užívajúcich samotnú estrogénovú HSL. V observačných štúdiách bolo väčšinou hlásené malé zvýšenie rizika diagnostikovania rakoviny prsníka, ktoré je podstatne nižšie ako to, ktoré sa zistilo u žien užívajúcich kombinácie estrogén-progestagén (pozri časť 4.8).

Nadmerné riziko sa stáva evidentné v priebehu niekoľkých rokov užívania, ale návrat k východiskovým hodnotám je do pár (najviac 5) rokov od ukončenia liečby.

HSL, hlavne kombinovaná estrogén-progestagénová liečba zvyšuje hustotu mamografického zobrazenia, čo môže mať nepriaznivý vplyv na rádiologickú detekciu rakoviny prsníka.

Ovariálny karcinóm

Ovariálny karcinóm je oveľa zriedkavejší ako karcinóm prsníka. Z epidemiologických dôkazov rozsiahlej metaanalýzy vyplýva, že u žien užívajúcich HSL obsahujúcu iba estrogén alebo kombináciu estrogénu a progestagénu existuje mierne zvýšené riziko, ktoré sa prejaví do piatich rokov užívania a po vysadení liečby sa postupne znižuje. Niektoré iné štúdie, vrátane skúšania Iniciatívy pre zdravie žien (WHI) naznačujú, že užívanie kombinovaných liekov HSL môže byť spojené s podobným alebo trochu menším rizikom (pozri časť 4.8).

Žilový tromboembolizmus

-    HSL je spojená s 1,3- až 3-násobným rizikom rozvinutia žilovej tromboembólie (VTE), napr. hlboká žilová trombóza alebo pľúcna embólia. Objavenie sa takýchto prípadov je pravdepodobnejšie v prvom roku užívania HSL ako neskôr (pozri časť 4.8).

-    Pacienti so známymi trombofilickými stavmi majú zvýšené riziko VTE a HSL môže prispievať k tomuto riziku. HSL je preto kontraindikovaná u týchto pacientov (pozri časť 4.3).

-    Všeobecne známe rizikové faktory VTE zahŕňajú užívanie estrogénov, vyšší vek, veľký chirurgický zákrok, dlhodobú imobilizáciu, obezitu (BMI > 30 kg/m²), graviditu/popôrodné obdobie, systémový lupus

erythematosus (SLE) a rakovinu. Neexistuje žiadny jednotný názor na možnú úlohu varikóznych žíl pri VTE.

-    U všetkých pacientov po operácii sa majú zvážiť profylaktické opatrenia na predchádzanie VTE po operáciách. Ak nasleduje dlhodobá imobilizácia po elektívnej chirurgii, odporúča sa dočasné prerušenie HSL na 4 až 6 týždňov pred zákrokom. Liečba má byť obnovená až po úplnej mobilizácii pacienta.

-    U žien, ktoré nemajú VTE v osobnej anamnéze, ale ktoré majú príbuzných prvého stupňa s výskytom trombózy v mladom veku, sa po starostlivom zvážení môže navrhnúť skríning, berúc do úvahy jeho limity (iba časť trombofilických defektov je identifikovaná skríningom).

Pokiaľ je zistený trombofilný defekt, ktorý je spájaný s trombózou členov rodiny alebo pokiaľ sa jedná o „závažný“ defekt (napr. deficiencia antitrombinu, proteinu S alebo proteinu C, alebo kombinácia defektov), HRT je kontraindikovaná.

-    U žien na dlhodobej antikoagulačnej liečbe sa vyžaduje starostlivé posúdenie prínosu/rizika užívania HSL.

-    Ak sa po začatí liečby vyvinie VTE, treba prerušiť užívanie lieku. Pacientom má byť odporučené, aby ihneď kontaktovali svojho lekára v prípade, že spozorujú možné tromboembolické príznaky (napr. bolestivý opuch nohy, náhla bolesť na hrudníku, dýchavičnosť).

-  Fajčenie zvyšuje riziko tromboembolických komplikácií u žien, ktoré podstupujú estrogénovú terapiu. Neznižuje však účinnosť terapie estradiolom.

Koronárna artériová choroba (coronary artery disease, CAD)

V randomizovaných kontrolovaných skúšaniach nie je žiaden dôkaz o ochrane pred infarktom myokardu u žien s existujúcim ochorením CAD alebo bez neho, ktoré dostávali kombinovanú estrogén-progestagénovú alebo samotnú estrogénovú HSL.

Kombinovaná estrogén-progestagénová liečba

Relatívne riziko CAD počas užívania kombinovanej estrogén-progestagénovej HSL je mierne zvýšené. Nakoľko základné absolútne riziko CAD silne závisí od veku, počet prípadov CAD navyše v dôsledku užívania estrogén-progestagénovej HSL je veľmi nízke u zdravých žien v období blížiacej sa menopauzy, ale bude rásť s vekom.

Samotný estrogén

Randomizované kontrolované údaje nepoukazujú na zvýšené riziko CAD u žien po hysterektómii liečených samotnými estrogénmi.

Ischemická cievna mozgová príhoda

Kombinovaná estrogén-progestagénová liečba a liečba samotnými estrogénmi sú spojené až s 1,5-násobným zvýšením rizika ischemickej cievnej mozgovej príhody. Toto relatívne riziko sa nemení vekom alebo časom od menopauzy. Avšak, nakoľko základné riziko cievnej mozgovej príhody silne závisí od veku, celkové riziko mozgovej príhody u žien, ktoré užívajú HSL bude rásť s vekom (pozri časť 4.8).

Iné stavy

Estrogény môžu spôsobovať zadržiavanie tekutín, a preto je potrebné starostlivo sledovať pacientov so srdcovou alebo obličkovou dysfunkciou.

Ženy s už skôr existujúcou hypertriglyceridémiou majú byť pozorne sledované počas liečby estrogénom alebo HSL, pretože v zriedkavých prípadoch bol počas liečby estrogénmi pri tomto stave hlásený veľký nárast triglyceridov v plazme, čo viedlo k pankreatitíde.

Estrogény zvyšujú hladinu globulínu viažuceho tyroxín (thyroid binding globulin, TBG), čo spôsobuje celkové zvýšenie cirkulujúcich hormónov štítnej žľazy merané ako jód viazaný na bielkovinu (protein-bound iodine, PBI), hladiny T4 (na kolóne alebo rádioimunoanalýzou) alebo hladiny T3 (rádioimunoanalýzou). Absorpcia T3 je znížená odzrkadľujúc zvýšený TBG. Koncentrácie voľných T4 a T3 sú nezmenené. Ostatné viažuce bielkoviny môžu byť v sére zvýšené, napr. kortikosteroid viažuci globulín (corticoid binding globulin, CBG), pohlavný hormón viažuci globulín (sex-hormone-binding globulin, SHBG) čo vedie k zvýšeniu cirkulujúcich kortikosteroidov, príp. pohlavných steroidov. Koncentrácie voľných alebo biologicky aktívnych hormónov sú nezmenené. Ďalšie bielkoviny plazmy môžu byť zvýšené (substrát angiotenzinogén/renín, alfa 1 antitrypsín, ceruloplazmín).

HSL nezlepšuje kognitívne funkcie. Existujú dôkazy o zvýšení rizika možnej demencie u žien, ktoré začali užívať kontinuálnu kombinovanú liečbu alebo HSL so samotnými estrogénmi po 65. roku života.

Tento liek obsahuje 2,50 mg/ml sorbitolu. Musí sa vziať do úvahy aditívny účinok súbežne podávaných liekov obsahujúcich sorbitol (alebo fruktózu) a príjem sorbitolu (alebo fruktózy) v strave.

4.5  Liekové a iné interakcie

Potenciálne nebezpečné interakcie. Estrogény môžu zvýšiť toxicitu chlórpromazínu (zosilnenie cholestatického účinku).

Iné signifikantné interakcie. O interakciách samotného estradiolu je málo údajov. Dá sa predpokladať interakcia so všetkými liekmi, ktoré majú rovnaké metabolické cesty.

Metabolizmus estrogénov môže byť zvýšený súbežným podávaním látok, o ktorých je známe, že indukujú enzýmy metabolizujúce liek, konkrétne enzýmy cytochrómu P450, ako sú antikonvulzíva (napr. fenobarbital, fenytoín, karbamazepín) a antiinfektíva (napr. rifampicín, rifabutín, nevirapín, efavirenz).

Ritonavir a nelfinavír, hoci sú známe ako silné inhibítory, naopak vykazujú indukujúce vlastnosti, ak sú podávané súbežne so steroidnými hormónami. Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu indukovať metabolizmus estrogénov.

Klinicky, zvýšený metabolizmus estrogénov a progestagénov môže zapríčiniť zníženie účinku a zmeny v intenzite maternicového krvácania.

Pri súbežnom podávaní hepatotoxických liečiv sa zvyšuje riziko poškodenia pečene. Estradiol znižuje účinnosť dikumarolových antikoagulancií a antidiabetík, zvyšuje účinnosť antagonistov kyseliny listovej a petidínu. Interakcie môžu nastať pri kombinácii s antiepileptikami. Interakcie s kortikoidmi, bromocripínom, cyklosporínmi, dantrolenom.

Dlhodobé podávanie antibiotík môže znižovať účinnosť estrogénových preparátov akcelerovaním ich metabolizmu v dôsledku indukcie mikrozomálnych enzýmov. Likvidáciou črevnej flóry môžu antibiotiká znemožniť enterohepatálny obeh estrogénov.

Interferencia s laboratórnymi testmi. Estradiol môže ovplyvniť funkčné testy štítnej žľazy, plazmatické hladiny kortizolu a stanovenie 17-ketosteroidov v moči.

AGOFOLLIN DEPOT vyvoláva falošnú pozitivitu alebo vyššie hodnoty stanovenia BSP, kortikosteroidov v plazme, jódu viazaného na bielkoviny a vychytávanie radiojódu štítnou žľazou. Naopak vyvoláva falošnú negativitu alebo nižšie hodnoty pri stanovení 17-hydroxy- a ketosteroidov v moči.

4.6  Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

AGOFOLLIN DEPOT nie je indikovaný počas gravidity. Ak sa gravidita zistí počas liečby liekom AGOFOLLIN DEPOT, liečba musí byť okamžite prerušená.

Výsledky väčšiny epidemiologických štúdií popisujúce neúmyselnú expozíciu plodu estrogénmi nepreukázali teratogénne alebo fetotoxické účinky.

Aj keď teratogénny účinok estradiolu u človeka nie je priamo preukázaný, iné estrogény, predovšetkým dietylstilbestrol, majú teratogénny účinok. U niektorých zvieracích druhov má aj estradiol teratogénne účinky. Z týchto príčin by sa estradiol nemal podávať v gravidite.

Dojčenie

AGOFOLLIN DEPOT nie je indikovaný počas dojčenia.

Estradiol sa vylučuje do materského mlieka, ale jeho množstvo je veľmi malé, pravdepodobne menej než 0,02 % dávky, ktorú dostane matka. Z toho vyplýva, že dojčiacim matkám možno estradiol podávať len výnimočne.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

AGOFOLLIN DEPOT nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8  Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky potenciálne ohrozujúce život. Podávanie estradiolu bez súbežného podávania progesterónu je u žien s funkčnou maternicou spojené so zvýšeným rizikom vzniku endometriálnej hyperplázie a endometriálneho karcinómu ako dôsledku excesívnej rastovej stimulácie endometria. Veľkosť tohto rizika závisí od dávky a trvania liečby. Je menšie pri kombinovanej terapii estrogén - progesterón. Epidemiologické štúdie ukázali zvýšené riziko nádorov prsníka u žien, ktoré užívali hormonálnu substitučnú terapiu. Zvýšené riziko sa dostavuje po niekoľkých rokoch podávania, zvyšuje sa s dĺžkou podávania a po ukončení podávania sa v priebehu niekoľkých rokov vracia k základným hodnotám. Dlhodobá liečba (minimálne 5 – 10 rokov) estrogénovými prípravkami u hysteroktovaných žien bolo v niektorých epidemiologických štúdiách spojené s vyšším rizikom ovariálneho karcinómu.

Estrogénová terapia zvyšuje riziko venóznych tromboembolických komplikácií. Riziko vzniku arteriálnych trombóz nie je jednoznačne preukázané. Poruchy pečeňových funkcií (žltačka, adenómy). Potenciálna teratogenita.

Ťažké alebo ireverzibilné nežiaduce účinky. Počas terapie estradiolom sa môže vyskytnúť závažné abnormálne maternicové krvácanie. Je nutná endometriálna biopsia na vylúčenie prítomnosti karcinómu. Pri aplikácii mužom (terapia karcinómu prostaty) je treba počítať s feminizáciou (gynekomastia, inhibícia spermatogenézy, strata libida, impotencia).

Symptomatické nežiaduce účinky. Všetky estrogénové preparáty môžu najmä na začiatku liečby spôsobiť rôzne nežiaduce účinky ako napätie a hypertrofiu prsníkov, mastalgiu, slabé vaginálne krvácanie, retenciu sodíka a tekutín, zvyšovanie telesnej hmotnosti, bolesti hlavy, parestéziu, anorexiu, nauzeu, vracanie, hnačku, sklon k depresii a podráždenosti, rôzne alergické reakcie. Po prerušení podávania estrogénov často nastáva maternicové krvácanie.

U detí je možnosť predčasného uzatvorenia epifyzárnych štrbín.

Riziko rakoviny prsníka

-    Až 2-násobne zvýšené riziko diagnózy rakoviny prsníka je hlásené u žien užívajúcich kombinovanú estrogén-progestagénovú liečbu počas viac ako 5 rokov.

-    Akékoľvek zvýšené riziko u žien užívajúcich samotnú liečbu estrogénmi je podstatne nižšie ako u tých, ktoré užívajú estrogén-progestagénové kombinácie.

-    Úroveň rizika závisí od dĺžky užívania (pozri časť 4.4).

-    Výsledky najväčšieho randomizovaného placebom kontrolovaného skúšania (WHI štúdia) a najväčšej epidemiologickej štúdie (MWS) sú uvedené nižšie:

Štúdie MWS (Million Women Study) - Odhadované dodatočné riziko vzniku rakoviny prsníka po 5 rokoch užívania

Americké štúdie WHI (US WHI) – Dodatočné riziko vzniku rakoviny prsníka po 5 rokoch užívania

Riziko rakoviny endometria

Postmenopauzálne ženy s maternicou

Riziko rakoviny endometria je asi 5 na každých 1 000 žien s maternicou, ktoré neužívajú HSL.

U žien s maternicou sa užívanie HSL so samotnými estrogénmi neodporúča, pretože zvyšuje riziko vzniku rakoviny endometria (pozri časť 4.4).

V závislosti od dĺžky užívania samotných estrogénov a dávky estrogénov, nárast rizika rakoviny endometria sa v epidemiologických štúdiách menil v rozsahu od 5 do 55 ďalších prípadov na každých 1 000 žien vo veku 50 až 65 rokov.

Pridanie progestagénu k liečbe samotnými estrogénmi počas najmenej 12 dní cyklu môže zabrániť tomuto zvýšenému riziku. V štúdii Million Women Study užívanie kombinovanej (sekvenčnej alebo kontinuálnej) HSL počas 5 rokov nezvýšilo riziko rakoviny endometria (RR 1,0 (0,8 - 1,2)).

Ovariálny karcinóm

Užívanie HSL obsahujúcej iba estrogén alebo kombináciu estrogénu a progestagénu sa spája s mierne zvýšeným rizikom, že sa diagnostikuje ovariálny karcinóm (pozri časť 4.4).

Pri metaanalýze z 52 epidemiologických štúdií sa zistilo zvýšené riziko výskytu ovariálneho karcinómu u žien, ktoré v súčasnosti užívajú HSL, v porovnaní so ženami, ktoré HSL nikdy neužívali (RR 1,43, 95 % CI 1,31 – 1,56). U žien vo veku 50 – 54 rokov, ktoré užívajú HSL počas piatich rokov, pripadá na 2 000 žien približne jeden prípad naviac. Približne u dvoch žien z 2 000 vo veku 50 – 54 rokov, ktoré neužívajú HSL, bude v priebehu piatich rokov diagnostikovaný ovariálny karcinóm.

Riziko vzniku žilovej tromboembólie

HSL je spojená s 1,3 až 3-násobným zvýšením relatívneho rizika výskytu žilovej tromboembólie (VTE), t.j. hlboká žilová trombóza alebo pľúcna embólia. Výskyt takýchto príhod je pravdepodobnejší v prvom roku užívania HSL (pozri časť 4.4). Výsledky WHI štúdií sú uvedené nižšie:

WHI štúdie – Dodatočné riziko vzniku VTE po 5 rokoch užívania

⁴Štúdia so ženami bez maternice

Riziko vzniku koronárnej artériovej choroby (coronary artery disease. CAD)

-    Riziko vzniku koronárnej artériovej choroby je mierne vyššie u žien vo veku nad 60 rokov, ktoré užívajú kombinovanú estrogén-progestagénovú HSL (pozri časť 4.4).

Riziko vzniku ischemickej cievnej mozgovej príhody

-    Užívanie samotných estrogénov a estrogén-progestagénová liečba je spojená až s 1,5-násobným nárastom relatívneho rizika ischemickej cievnej mozgovej príhody. Riziko hemoragickej cievnej mozgovej príhody sa nezvýšilo počas užívania HSL.

-    Toto relatívne riziko sa nemení vekom alebo dĺžkou užívania, ale keďže je prvotné riziko silne závislé od veku, celkové riziko cievnej mozgovej príhody u žien, ktoré užívajú HSL, bude stúpať s vekom (pozri časť 4.4).

WHI kombinované štúdie – Dodatočné riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody⁵ po 5 rokoch užívania

⁵ Bez diferenciácie medzi ischemickou a hemoragickou cievnou mozgovou príhodou.

Ďalšie nežiaduce reakcie, ktoré boli tiež hlásené pri liečbe estrogénom a/alebo progestagénom:

-    ochorenie žlčníka

-    poruchy kože a podkožia: chloazma, multiformný erytém, erythema nodosum, vaskulárna purpura

-    pravdepodobná demencia vo veku nad 65 rokov (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V*.

4.9  Predávkovanie

Nie sú informácie o dôsledkoch akútneho predávkovania estradiolom u človeka. Liečba prípadného predávkovania má byť symptomatická.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1  Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, estrogény

ATC kód: G03CA03.

Estradiol: liečivá látka, ktorá poskytuje systémovú estrogénovú substitučnú terapiu uvoľnením estradiolu, hlavného estrogénového hormónu vylučovaného vaječníkmi. Liečivo, syntetický 17 β-estradiol, je chemicky a biologicky identický s endogénnym ľudským estradiolom. Nahrádza stratu produkcie estrogénu u žien v menopauze a zmierňuje postmenopauzálne príznaky.

Molekulárny a celulárny mechanizmus účinku:

Estradiol pôsobí prostredníctvom estrogénových receptorov lokalizovaných v cieľových tkanivách. Neobsadené estrogénové receptory sú lokalizované v cytoplazme, našli sa však aj v bunkovej membráne.

Estradiol reguluje rast a činnosť ženských pohlavných orgánov, sekundárnych pohlavných znakov a prsných žliaz ako aj isté funkcie maternice a prídavných orgánov, zvlášť proliferáciu endometria, vývoj deciduy a cyklické zmeny epitelu cervixu a vagíny. Hyperpláziu endometria počas podávania estrogénov možno obmedziť súčasným podávaním progesterónu. Okrem účinku na pohlavné orgány, sekundárne pohlavné znaky, mliečnu žľazu, hypothalamus a hypofýzu pôsobí estradiol predovšetkým na pečeň a kostru a má mnohoraké metabolické účinky. Významne ovplyvňuje metabolizmus lipidov, znižuje hladiny lipoproteínov s nízkou hustotou a opačne zvyšuje hladiny lipoproteínov s vysokou hustotou a triglyceridov. Stimuluje syntézu transportných globulínov pre hormóny. Podporuje absorpciu vápnika z čriev a redukuje jeho vylučovanie močom. Estradiol inhibuje resorpciu kostí. Závažnými dôsledkami dlhotrvajúceho nedostatku cirkulujúcich estrogénov môžu byť osteoporóza a kardiovaskulárne komplikácie.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Farmakokinetika po jednorazovom podaní. Liečivo sa z olejového vehikula vstrebáva pomaly a ešte pomalšie z mikrokryštalickej vodnej suspenzie, pretože estradiolbenzoát je takmer nerozpustný vo vode.

Parenterálna aplikácia estradiolbenzoátu umožňuje znížiť jeho inaktiváciu v črevnej sliznici a v pečeni.

Distribúcia

Vzhľadom na vysokú rozpustnosť v tukoch sa estradiol distribuuje v celom tele. Extenzívna väzba na plazmatické proteíny však spôsobuje, že distribučný objem je len 9 - 15 l. Cirkulujúci estradiol je takmer úplne viazaný na plazmatické proteíny. Približne 60 % sa viaže na albumín, 38 % na globulín viažuci pohlavné hormóny a 2 – 3 % zostávajú voľné a predstavujú biologicky účinnú frakciu hormónu. Hypertyreoidizmus, cirhóza, gravidita a terapia estrogénmi zvyšujú hladinu globulínu viažuceho pohlavné hormóny. Naopak hypotyreoidizmus, hyperandrogenizmus a obezita znižujú jeho hladinu. Estradiol sa vylučuje do materského mlieka. Estradiol prechádza placentou.

Biotransformácia

Estradiol sa konvertuje 17-β-hydroxysteroiddehydrogenázou na estrón už v črevnej sliznici, potom v pečeni.

Eliminácia

Všetky tri estrogény (estradiol a jeho metabolity, estrón, estriol) sa vylučujú močom ako glukuronidové a sulfátové konjugáty spolu s malým množstvom nezmeneného estradiolu. 40 až 100 % (v priemere 80 %) podanej dávky estradiolu sa vylučuje močom v priebehu 96 – 120 hodín. 20 % sa vylúči stolicou. Asi 40 % estradiolových metabolitov sa vylučuje žlčou a z týchto sa 80 % reabsorbuje do enterohepatálnej cirkulácie. Len malá časť (okolo 7 %) podanej dávky estradiolu sa vylučuje stolicou. Hepatálny metabolizmus estradiolu je možné zvýšiť indukciou mikrozomálnych enzýmov.

5.3  Predklinické údaje o bezpečnosti

Reprodukčná toxicita. Podľa testovania na zvieratách má estradiol teratogénny účinok na urogenitálny trakt, kostru, srdce a mliečnu žľazu. U niektorých druhov experimentálnych zvierat podávanie estradiolu in utero znižuje u potomstva fertilitu, u samcov spôsobuje feminizáciu.

Onkogénny potenciál. U niektorých druhov experimentálnych zvierat estradiol podporuje vývoj rôznych nádorov vrátane nádorov mliečnej žľazy, uteru a cervixu uteri. Testikulárne, lymfoidné a osteogénne nádory boli popísané, ale len u niektorých druhov myší.

Estradiol je na zozname známych karcinogénov. Klasifikuje sa ako ”tumor promoter” a nie ako genotoxický karcinogén. Niektoré genotoxické testy na baktériách však naznačujú, že estradiol a jeho katecholové metabolity sú genotoxické karcinogény s pravdepodobnou schopnosťou indukovať vznik nádorov. Genotoxický účinok majú estradiol a dietylstilbestrol aj na myšacích epiteliálnych bunkách.

6. Farmaceutické INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

• sorbitol
• sodná soľ karmelózy
• polysorbát 80
• fenol
• voda na injekciu

6.2  Inkompatibility

Oxidujúce látky, alkálie a svetlo spôsobujú rozklad.

6.3  Čas použiteľnosti

3 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Neuchovávajte v  mrazničke. Ampulky uchovávajte v stojacej polohe.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

• 2 ml odlamovacie ampulky s nalepeným štítkom, plastová vanička, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka.
• 2 ml neodlamovacie ampulky s nalepeným štítkom, pilník, plastová vanička, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka.

Veľkosť balenia: 1 ampulka po 2 ml, 5 ampuliek po 2 ml

Na trhu nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DržiteĽ rozhodnutia o registrácii

BB Pharma a.s.

Durychova 101/66

142 00 Praha 4 – Lhotka

Česká republika

8. Registračné číslo

56/0452/69-S

9. Dátum PRVEJ registrácie / predĺženia registrácie

Dátum prvej registrácie: 30. decembra 1969

Dátum posledného predĺženia registrácie: 14. mája 2007

10. Dátum revízie textu

10/2018

Písomná informácia pre používateľa

AGOFOLLIN DEPOT

5 mg/ml injekčná suspenzia

estradiolbenzoát

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

-      Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké prejavy ochorenia ako vy.

-      Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii sa dozviete:

1. Čo je AGOFOLLIN DEPOT a na čo sa používa
2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete AGOFOLLIN DEPOT
3. Ako používať AGOFOLLIN DEPOT
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať AGOFOLLIN DEPOT
6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je AGOFOLLIN DEPOT a na čo sa používa

AGOFOLLIN DEPOT je hormonálny liek, ktorý obsahuje liečivo estradiol. Estradiol je synteticky pripravený ester, ktorý je totožný s prirodzeným ľudským estrogénom.

AGOFOLLIN DEPOT sa používa

• ako hormonálna substitučná (náhradná) liečba (HSL) pri nedostatku estrogénov vo vaječníkoch, čo je dokázané negatívnym progesterónovým testom
• ako hormonálna substitučná liečba pri predčasnom zlyhaní funkcie vaječníkov (predčasná menopauza) pred 40. rokom života, napr. po ovariektómii (chirurgickom odobratí vaječníkov) alebo rádiokastrácii z dôvodu nenádorových ochorení
• ako hormonálna substitučná liečba pri primárnej amenoree (neprítomnosť menštruácie) (lokálne a celkové poruchy vývoja, rast s nedostatočnou činnosťou pohlavných orgánov, vývojová zaostalosť pohlavných orgánov)
• na zastavenie dysfunkčného (nepravidelného) maternicového krvácania
• na liečbu rakoviny prostaty
• na estrogénový test.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete AGOFOLLIN DEPOT

Anamnéza a pravidelné lekárske vyšetrenie

Pri rozhodovaní o začatí alebo pokračovaní používania hormonálnej substitučnej liečby majú byť dôkladne posúdené všetky riziká a prínosy, ktoré sú s liečbou spojené. Terapia má začať a pokračovať len vtedy, pokiaľ prínos liečby prevažuje nad jej rizikami.

Skúsenosti s liečbou žien s predčasnou menopauzou (kvôli zlyhávaniu vaječníkov alebo chirurgickému odstráneniu vaječníkov) sú obmedzené. U mladších žien s predčasným nástupom menopauzy môže byť pomer prínosu a rizika priaznivejší ako u starších žien. Vhodnosť liečby má vždy posúdiť lekár.

Skôr, ako začnete (alebo znovu začnete) užívať HSL, váš lekár sa vás opýta na osobnú a rodinnú anamnézu (informácie o zdravotnom stave v minulosti). Lekár môže rozhodnúť o vykonaní lekárskych vyšetrení. Tieto môžu zahŕňať vyšetrenie panvy a prsníkov a/alebo vnútorné vyšetrenie, ak je to potrebné.

V priebehu liečby sa máte podrobiť pravidelným lekárskym kontrolám (najmenej raz ročne). Počas týchto kontrol sa porozprávajte so svojím lekárom o prínosoch a rizikách pokračovania v liečbe liekom AGOFOLLIN DEPOT.

Podľa odporúčania vášho lekára si dávajte pravidelne vyšetriť prsníky. Všetky zistené zmeny na prsníkoch oznámte svojmu lekárovi.

Nepoužívajte AGOFOLLIN DEPOT

ak sa na vás vzťahuje čokoľvek z nasledovného. Ak si nie ste istá ohľadom niektorého z bodov, uvedených nižšie, porozprávajte sa o tom s lekárom, predtým ako použijete AGOFOLLIN DEPOT.

Nepoužívajte AGOFOLLIN DEPOT:

• ak ste alergický na estradiolbenzoát alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6)
• ak máte, alebo ste niekedy mali rakovinu prsníka, alebo ak existuje podozrenie, že ju máte
• ak máte, alebo ste niekedy mali rakovinu, ktorá je citlivá na estrogény, ako rakovina sliznice maternice (endometrium), alebo ak existuje podozrenie, že ju máte
• ak máte neobjasnené krvácanie z pošvy
• ak máte nadmerne zhrubnutú sliznicu maternice (hyperplázia endometria), ktorá sa neliečila
• ak máte, alebo ste niekedy mali krvnú zrazeninu v žile (trombóza), napríklad v nohe (hlboká žilová trombóza) alebo v pľúcach (pľúcna embólia)
• ak máte poruchu krvnej zrážanlivosti (napr. nedostatok proteínu C, proteínu S alebo antitrombínu)
• ak máte alebo ste v minulosti mali ochorenie spôsobené krvnými zrazeninami v tepnách, napríklad srdcový infarkt, cievnu mozgovú príhodu alebo srdcovú angínu
• ak máte alebo ste niekedy mali ochorenie pečene a pečeňové testy sa nevrátili na normálne hodnoty
• ak máte zriedkavý krvný problém nazývaný „porfýria“, ktorý sa v rodinách dedí (dedičný)
• ak ste tehotná alebo dojčíte
• pri tuberkulóze rodidiel (i suspektná – podozrenie na toto ochorenie)
• pri hepatitíde – vírusovom ochorení spôsobujúcom zápal pečene
• u mladých pacientov s neukončenou premenou chrupavky či väziva na kosť (osifikácii)
• pri endometrióze (rast sliznice maternice mimo maternice)

Ak sa u vás vyskytne niektorý z týchto stavov prvý raz počas používania lieku AGOFOLLIN DEPOT, prerušte hneď používanie lieku a okamžite sa poraďte s lekárom.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete používať AGOFOLLIN DEPOT, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

Všetky estrogénové lieky môžu najmä na začiatku liečby spôsobiť ľahké vedľajšie účinky ako napätie a zväčšenie prsníkov, bolestivosť prsníkov, slabé vaginálne krvácanie, zadržiavanie sodíka a tekutín, zvyšovanie telesnej hmotnosti, nepríjemné pocity vo svaloch alebo kostiach, nevoľnosť a rôzne alergické reakcie. Tieto účinky závisia od dávky a často spontánne vymiznú pri dlhodobej liečbe.

Informujte svojho lekára ak ste astmatik (trpíte dýchavičnosťou), epileptik (chorý na padúcnicu) alebo kardiak (trpíte srdcovou chorobou). Lekár musí opatrne postupovať aj u ľudí s narušenou činnosťou obličiek kde je riziko zvýšenia zadržiavania tekutín.

Ak máte alebo ste niekedy mali niektorý z nasledujúcich stavov, povedzte to lekárovi predtým, ako začnete liečbu, pretože v priebehu liečby liekom AGOFOLLIN DEPOT sa tieto stavy môžu vrátiť alebo zhoršiť.

Ak sa tak stane, budete musieť navštevovať lekára častejšie kvôli prehliadke týchto stavov:

• myóm (nezhubný nádor) vnútri maternice;
• rast sliznice maternice mimo maternice (endometrióza) alebo nadmerný rast sliznice maternice v anamnéze (hyperplázia endometria);
• zvýšené riziko tvorby krvných zrazenín (pozri “Krvné zrazeniny v žilách (trombóza)“);
• zvýšené riziko vzniku nádorov citlivých na estrogény (napr. ak máte matku, sestru alebo starú matku, ktoré mali rakovinu prsníka);
• vysoký krvný tlak;
• porucha pečene, ako je nezhubný nádor pečene;
• diabetes (cukrovka);
• žlčové kamene;
• migréna alebo silné bolesti hlavy;
• ochorenie imunitného systému, ktoré postihuje mnohé orgány tela (systémový lupus erythematosus, SLE);
• epilepsia;
• astma;
• ochorenie postihujúce ušný bubienok a sluch (otoskleróza);
• veľmi vysoká hladina tukov v krvi (triglyceridy);
• zadržiavanie tekutín kvôli problémom so srdcom a obličkami;

Prestaňte používať AGOFOLLIN DEPOT a okamžite vyhľadajte lekára

Ak počas používania HSL zistíte čokoľvek z nasledujúceho:

• niektorý zo stavov uvedených v časti „Nepoužívajte AGOFOLLIN DEPOT“;
• zožltnutie kože alebo očných bielkov (žltačka). Môže ísť o prejavy ochorenia pečene;
• veľké zvýšenie krvného tlaku (príznaky môžu byť bolesť hlavy, únava a závrat);
• migrenózna bolesť hlavy, ktorá sa objaví prvý raz;
• ak otehotniete;
• ak spozorujete prejavy krvných zrazenín, ako napr.
• bolestivý opuch alebo začervenenie nohy;
• náhla bolesť hrudníka;
• ťažkosti s dýchaním;

Pre viac informácií pozri časť „Krvné zrazeniny v žilách (trombóza)“.

Poznámka: AGOFOLLIN DEPOT nie je antikoncepčný prípravok. Pokiaľ máte menej ako 50 rokov alebo pokiaľ od vašej poslednej menštruácie uplynulo menej ako 12 mesiacov, je vhodné ako prevenciu prípadného tehotenstva používať niektorú doplňujúcu formu antikoncepcie. Poraďte sa so svojím lekárom, ktorý vám pomôže zvoliť správny druh.

HSL a rakovina

Nadmerné zhrubnutie sliznice maternice (hyperplázia endometria) a rakovina sliznice maternice (rakovina endometria).

Užívanie HSL so samotným estrogénom zvýši riziko nadmerného zhrubnutia sliznice maternice (hyperplázia endometria) a rakoviny sliznice maternice (rakovina endometria).

Pridanie progestagénu k estrogénu počas najmenej 12 dní počas každého 28 dňového cyklu, zabráni tomuto nadmernému riziku. Preto, ak stále máte maternicu, lekár vám predpíše zvlášť progestagén. Ak máte odstránenú maternicu (hysterektómia), poraďte sa s lekárom, či môžete bez obáv užívať tento liek bez progestagénu.

Porovanie

U žien, ktoré stále majú maternicu a neužívajú HSL, priemerne 5 z 1 000 bude mať diagnostikovanú rakovinu endometria vo veku 50 až 65 rokov.

U žien vo veku 50 až 65 rokov, ktoré stále majú maternicu a užívajú HSL so samotnými estrogénmi, počet prípadov rakoviny endometria bude medzi 10 a 60 žien na 1 000 užívateliek HSL (t.j. 5 až 55 prípadov naviac) v závislosti od dávky a dĺžky jej užívania.

Rakovina prsníka

Dôkazy naznačujú, že pri kombinovanej estrogén-progestagénovej liečbe a prípadne aj pri HSL so samotnými estrogénmi sa zvyšuje riziko rakoviny prsníka. Toto zvýšené riziko závisí od dĺžky užívania HSL. Zvýšené riziko sa objaví do niekoľkých rokoch. Avšak na normálnu úroveň sa vracia do niekoľkých rokov (najviac 5) po ukončení liečby.

U žien, ktoré majú odstránenú maternicu a užívajú HSL so samotnými estrogénmi počas 5 rokov, je preukázané malé alebo žiadne zvýšenie rizika rakoviny prsníka.

Porovnanie

U žien vo veku 50 až 79 rokov, ktoré neužívajú HSL, priemerne 9 až 17 z 1 000 bude mať diagnostikovanú rakovinu prsníka počas 5-ročného obdobia. U žien vo veku 50 až 79 rokov, ktoré užívajú estrogén-progestagénovú HSL počas 5 rokov, bude 13 až 23 prípadov na 1 000 užívateliek (t.j. 4 až 6 dodatočných prípadov).

Pravidelne si vyšetrujte prsníky. Navštívte lekára, ak zistíte zmeny, ako sú:

• priehlbinky v koži
• zmeny na bradavkách
• akékoľvek hrčky, ktoré vidíte alebo cítite.

Navyše sa odporúča, aby ste sa pripojili k mamografickým skríningovým programom, ktoré vám ponúknu. Pri mamografickom skríningu je dôležité, aby ste informovali zdravotnú sestru/zdravotníckeho pracovníka, ktorý vám bude robiť mamografické vyšetrenie, že používate HRT, pretože tento liek môže zvýšiť hustotu prsníkov, čo môže ovplyvniť výsledok mamografie. V mieste, kde sa zvýši hustota prsníka, mamografia nemusí zistiť všetky hrčky.

Rakovina vaječníkov (ovariálny karcinóm)

Ovariálny karcinóm je zriedkavý - oveľa zriedkavejší ako karcinóm prsníka. Užívanie HSL obsahujúcej iba estrogén alebo kombináciu estrogénu a progestagénu sa spája s mierne zvýšeným rizikom ovariálneho karcinómu.

Riziko ovariálneho karcinómu sa mení s vekom. Napríklad u približne dvoch žien z 2 000 vo veku 50 až 54 rokov, ktoré neužívajú HSL, bude v priebehu piatich rokov diagnostikovaný ovariálny karcinóm. U žien, ktoré HSL užívali počas piatich rokov, pripadnú približne tri prípady na 2 000 žien (t.j. približne jeden prípad naviac).

Pôsobenie HSL na srdce a krvný obeh

Krvné zrazeniny v žilách (trombóza)

Riziko vzniku krvných zrazenín v žilách je asi 1,3 až 3-krát vyššie u žien užívajúcich HSL ako u žien neužívajúcich HSL, a to najmä v priebehu prvého roka užívania.

Krvné zrazeniny môžu byť závažné a ak sa niektorá dostane do pľúc, môže vyvolať bolesť na hrudníku, dýchavičnosť, stratu vedomia alebo dokonca smrť.

Pravdepodobnosť krvnej zrazeniny v žilách sa zvyšuje s pribúdajúcim vekom a v prípade, že sa na vás vzťahuje čokoľvek z nasledujúceho. Informujte svojho lekára, ak sa niektorá z nasledujúcich situácií vzťahuje na vás:

• ak nemôžete chodiť dlhšiu dobu kvôli veľkej operácii, zraneniu alebo chorobe (pozri tiež „Ak sa musíte podrobiť chirurgickému zákroku“ v časti 3.)
• máte veľkú nadváhu (BMI >30 kg/m²)
• ak máte problém s krvnými zrazeninami, ktoré vyžadujú dlhodobú liečbu liekmi na zabránenie tvorby krvných zrazenín
• ak niekto z vašich blízkych príbuzných mal niekedy krvnú zrazeninu v nohe, pľúcach alebo inom orgáne
• máte systémový lupus erythematosus (SLE)
• máte rakovinu

Popis prejavov krvnej zrazeniny nájdete v „Prestaňte používať AGOFOLLIN DEPOT a okamžite vyhľadajte lekára“.

Porovnanie

U žien vo veku 50 až 59 rokov, ktoré neužívajú HSL, v priemere počas 5-ročného obdobia, sa môže očakávať u 4 až 7 z 1 000, že budú mať krvnú zrazeninu v žile.

U žien vo veku 50 až 59 rokov, ktoré užívali estrogén-progestagénovú HSL počas 5 rokov, bude počet prípadov 9 až 12 z 1 000 užívajúcich HSL (t.j. 5 dodatočných prípadov).

U žien vo veku 50 až 59 rokov, ktoré majú odstránenú maternicu a užívali HSL so samotnými estrogénmi počas 5 rokov, bude 5 až 8 prípadov z 1 000 užívajúcich HSL (t.j. 1 dodatočný prípad).

Ochorenie srdca (srdcový infarkt)

Neexistuje žiadny dôkaz, že HSL bude pôsobiť preventívne proti srdcovému infarktu.

U žien starších ako 60 rokov užívajúcich estrogén-progestagénovú HSL je mierne väčšia pravdepodobnosť vzniku ochorenia srdca ako u tých, ktoré neužívali žiadnu HSL.

U žien, ktoré majú odstránenú maternicu a užívajú liečbu so samotnými estrogénmi, nie je zvýšené riziko vzniku ochorenia srdca.

Cievna mozgová príhoda

Riziko vzniku cievnej mozgovej príhody je asi 1,5-krát vyššie u žien užívajúcich HSL ako u žien, ktoré neužívali HSL. Počet dodatočných prípadov cievnej mozgovej príhody kvôli užívaniu HSL stúpa vekom.

Porovnanie

U žien vo veku 50 až 59 rokov, ktoré neužívajú HSL, sa môže počas 5 ročného obdobia očakávať u priemerne 8 z 1 000 výskyt cievnej mozgovej príhody. U žien vo veku 50 až 59 rokov, ktoré užívali HSL, to bude 11 prípadov z 1 000 užívajúcich HSL počas 5 rokov (t.j. 3 dodatočné prípady).

Iné stavy

HSL nechráni pred stratou pamäte. U žien, ktoré začali užívať HSL po 65. roku existujú dôkazy o vyššom riziku straty pamäte. Poraďte sa so svojím lekárom.

Iné lieky a AGOFOLLIN DEPOT

Niektoré lieky môžu ovplyvniť účinok lieku AGOFOLLIN DEPOT. To môže viesť k nepravidelnému krvácaniu. Toto platí pre nasledujúce lieky:

• lieky na liečbu epilepsie (ako fenobarbital, fenytoín, karbamazepín)
• lieky na liečbu tuberkulózy (ako rifampicín a rifabutín)
• lieky na liečbu infekcie HIV (ako nevirapín, efavirenz, ritonavir a nelfinavir)
• rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, rastlinných liekov alebo iných prírodných prípravkov, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Liek zvyšuje účinnosť liečiv, ktoré sú metabolizované mikrozomálnymi enzýmami. Pri súbežnom podávaní hepatotoxických liečiv (toxických pre pečeň) sa zvyšuje riziko poškodenia pečene. Liek znižuje účinnosť dikumarolových antikoagulancií (látky znižujúce zrážanlivosť krvi) a antidiabetík (liekov na cukrovku) a zvyšuje účinnosť antagonistov kyseliny listovej a petidínu.

Vzájomné ovplyvňovanie účinku liekov môže nastať tiež pri súbežnej liečbe s kortikosteroidmi (skupina hormónov vytváraných v kôre nadobličiek), bromocripínom, cyklosporínom (látky ovplyvňujúce imunitný systém), dantrolenom (látka znižujúca napätie kostrových svalov).

Estrogény môžu zvýšiť toxicitu chlórpromazínu (neuroleptikum používané k liečbe ťažkých duševných ochorení môže zosilňovať cholestatický účinok – hromadenie žlče).

Dlhodobé podávanie antibiotík môže znižovať účinnosť estrogénových preparátov zrýchlením ich metabolizmu v dôsledku zosilneného účinku mikrozomálnych enzýmov (enzýmov podieľajúcich sa na metabolizme a zbavovaní škodlivých látok). Likvidáciou črevnej flóry môžu antibiotiká znemožniť enterohepatálny obeh estrogénov (proces brániaci veľkým stratám estrogénu z organizmu).

Laboratórne testy

Ak potrebujete vyšetrenie krvi, moču alebo vyšetrenie štítnej žľazy, povedzte lekárovi alebo zdravotnej sestre, že dostávate AGOFOLLIN DEPOT, pretože tento liek môže ovplyvniť výsledky iných testov.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná, alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

AGOFOLLIN DEPOT je určený len pre ženy po menopauze. Ak otehotniete, prestaňte užívať AGOFOLLIN DEPOT a kontaktujte svojho lekára.

AGOFOLLIN DEPOT nie je určený na používanie počas dojčenia.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

AGOFOLLIN DEPOT nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

AGOFOLLIN DEPOT obsahuje sorbitol.

Tento liek obsahuje 2,50 mg sorbitolu v 1 ml čo zodpovedá 5,00 mg/2 ml balenie.

3. Ako používať AGOFOLLIN DEPOT

Vždy používajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

AGOFOLLIN DEPOT môže podávať výlučne lekár alebo zdravotná sestra ako injekciu hlboko do svalu.

Váš lekár vám na liečbu vašich príznakov predpíše čo možno najnižšiu dávku lieku k používaniu po čo možno najkratšiu dobu. Kontaktujte svojho lekára v prípade, že sa vám zdá predpísaná dávka príliš silná alebo naopak slabá.

Nepravidelnosti menštruačného cyklu v prvých rokoch po menarche (prvej menštruácii): 4., 11. a 18. deň cyklu 2 ml AGOFOLLINU DEPOT (10 mg estradiolbenzoátu) i.m., 18. deň spolu s progesterónom.

Substitučná terapia pri Turnerovom syndróme: 2 ml AGOFOLLINU DEPOT (10 mg estradiolbenzoátu) i.m. 1., 8. a 15. deň cyklu, kombinovať s progesterónom 15. a 22. deň. Po začatí krvácania 2 ml AGOFOLLINU DEPOT (10 mg estradiolbenzoátu) i.m. 4., 11. a 18. deň cyklu, progesterón pridať 18. a 25. deň cyklu.

Substitučná terapia dlhotrvajúcej sekundárnej amenorey vo fertilnom veku (neprítomnosť menštruačného krvácania plodnom období), pri preukázanom nedostatku endogénnych estrogénov a pozitívnom estrogénovom teste: 2 ml AGOFOLLINU DEPOT (10 mg estradiolbenzoátu) i.m. 1., 8. a 15. deň cyklu, pridať progesterón 15. a 22. deň. Po dosiahnutí účinku (maternicové krvácanie) sa dávka v ďalších cykloch znižuje. Väčšinou stačí podať 8. deň cyklu 2 ml AGOFOLLINU DEPOT a 15. deň znovu spolu s progesterónom. Po navodení menštruačného cyklu stačí 18. deň kombinované podanie 1 – 2 ml AGOFOLLINU DEPOT spolu s progesterónom. Po 3 - 6 cykloch sa aplikuje 18. deň len samotný progesterón. Ak nedôjde ku krvácaniu, vykoná sa progesterónový test na overenie endogénnej produkcie estrogénu.

Substitučná terapia pri sekundárnej amenoree a pri negatívnom estrogénovom teste: 7 - 10 týždňov

2 – 4 ml AGOFOLLINU DEPOT (10 - 20 mg estradiolbenzoátu) i.m. raz za týždeň. Posledný týždeň pridať progesterón.

Pri sekundárnej amenoree vo fertilnom veku ženy sa podávajú estrogény len pri dokázanom nedostatku endogénnych estrogénov. Pri terapii postmenopauzálnych výpadových prejavov je aplikácia estrogénov bez súčasného podávania androgénov alebo gestagénov neúčinná.

Najprv sa aplikuje 7. deň cyklu 10 mg, druhá dávka - opäť 10 mg - 17. deň s AGOLUTINOM DEPOT. Po dosiahnutí účinku (pseudomenštruácia) stačí väčšinou aplikovať uvedenú kombináciu len 17. deň cyklu. Odporúča sa miesta vpichu striedať.

Pri liečbe výpadových postmenopauzálnych javov, pokiaľ žena nevhodne reaguje na androgénnu zložku FOLIVIRINU je možné kombinovať 5 - 10 mg AGOFOLLINU DEPOT s 50 – 100 mg AGOLUTINU DEPOT.

Ak zabudnete použiť AGOFOLLIN DEPOT

Nepoužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak použijete viac lieku AGOFOLLIN DEPOT, ako máte

Tento liek vám bude podávať lekár alebo zdravotná sestra a preto nie je pravdepodobné, že dostanete zlú dávku.

Nie sú informácie o dôsledkoch akútneho predávkovania estradiolom u človeka. Liečba prípadného predávkovania má byť symptomatická.

Ak sa musíte podrobiť chirurgickému výkonu

Ak idete na chirurgický zákrok, povedzte chirurgovi, že používate AGOFOLLIN DEPOT Možno bude potrebné prerušiť používanie AGOFOLLINU DEPOT asi 4 až 6 týždňov pred operáciou, aby sa znížilo riziko krvnej zrazeniny (pozri taktiež časť 2 „Krvné zrazeniny v žile“). Poraďte sa lekárom, kedy môžete znovu začať používať AGOFOLLIN DEPOT.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Medzi vedľajšie účinky patria: nechutenstvo, pocit na vracanie, vracanie, hnačka, parestézia (porucha citlivosti, môže sa javiť ako svrbenie), bolesti hlavy, sklon k depresii a podráždenosti, zvýšené riziko tromboembólie (upchatie cievy krvnou zrazeninou) obzvlášť u fajčiarov, vysoký krvný tlak, poruchy pečeňových funkcií (žltačka, nezhubné nádory), chloazma (žltohnedé kožné škvrny), žihľavka a iné kožné reakcie, zväčšená slizničná vrstva maternice s krvácaním, krvácanie z pošvy, zvýšenie telesnej hmotnosti (zadržiavanie sodíka a tekutín) až vznik opuchu, u žien zväčšenie prsníkov a mastalgia (bolesť v prsiach), u mužov zväčšenie prsných žliaz, znížená tvorba spermii, strata libida, impotencia (neschopnosť erekcie), u detí predčasné uzatvorenie epifyzárnych štrbín (prejaví sa zastavením rastu), rôzne alergické reakcie, možné poškodenie plodu .

Nasledujúce ochorenia sú hlásené častejšie u žien užívajúcich HSL v porovnaní so ženami neužívajúcimi HSL:

• rakovina prsníka
• abnormálny rast alebo rakovina sliznice maternice (hyperplázia alebo rakovina endometria)
• rakovina vaječníkov
• krvné zrazeniny v žilách nôh alebo pľúc (žilový tromboembolizmus)
• ochorenie srdca
• mozgová príhoda
• pravdepodobná strata pamäte, ak sa HSL začne užívať vo veku viac ako 65 rokov

Viac informácií o vedľajších účinkoch pozri v časti 2.

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené pri používaní inej HSL:

• ochorenie žlčníka
• rôzne kožné prejavy:
• zmeny zafarbenia kože predovšetkým na tvári alebo na krku, známe ako „tehotenské škvrny“(chloasma)
• bolestivé začervenané uzlíky na koži (erythema nodosum)
• vyrážky s ostro ohraničeným začervenaním alebo vriedky (erythema multiforme)

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať AGOFOLLIN DEPOT

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke.

Ampulky uchovávajte v stojacej polohe.

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo AGOFOLLIN DEPOT obsahuje

Liečivo je estradiolbenzoát 5 mg (čo zodpovedá 3,62 mg estradiolu) v 1 ml mikrokryštalickej vodnej suspenzie.

Pomocné látky sú: sorbitol, sodná soľ karmelózy, polysorbát 80, fenol, voda na injekciu.

Ako vyzerá AGOFOLLIN DEPOT a obsah balenia

AGOFOLLIN DEPOT je mikrokryštalická vodná suspenzia, po pretrepaní mliečnej farby, ktorá nesmie obsahovať zhluky kryštálov a mechanické nečistoty.

• 2 ml odlamovacie ampulky s nalepeným štítkom, plastová vanička, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka.
• 2 ml neodlamovacie ampulky s nalepeným štítkom, pilník, plastová vanička, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka.

Veľkosť balenia: 1 ampulka po 2 ml, 5 ampuliek po 2 ml

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

BB Pharma a.s., Durychova 101/66, 142 00 Praha 4 - Lhotka, Česká republika

Výrobca

Farmácia Martin a.s., Sklabinská 28, 036 01 Martin, Slovenská republika

Táto písomná informácia bola naposledy aktualizovaná v októbri 2018.